Ученые выявили структуру GPR158, рецептора, участвующего в депрессии, тем самым предлагая альтернативный поход для помощи людям с расстройствами настроения.
Это перевод интервью с учеными для журнала sciencedaily, оригинал можно прочитать здесь: https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211118203432.htm
Прекращение активности GPR158 у мышей, подвергшихся стрессу делало их устойчивыми к депрессии и тревоги. Новое исследование в журнале «Science» обнаружило необычную структуру мозгового рецептора и тем самым открыло дверь новым возможным путям для разработки лекарств от депрессии, уменьшающие активность рецептора.
Ученые из института Scripps калифорния (США), выявили почти субатомную структуру необычного мозгового рецептора под названием GPR158, который был связан с депрессией и тревогой. Исследование выявило как структуру рецептора, так и систему его регуляции, тем самым позволив лучше понять биологию базовой клетки-рецептора. Также это исследование открывает путь для новых потенциальных методов терапии направленных на блокирование GPR158, как стратегии для лучения депрессии, тревоги и других расстройств настроения.
В исследовании, опубликованном 18 ноября в журнале Science, исследователи использовали ультра холодную, микроскопию или Крио-ЭМ, чтобы посмотреть на атомическую структуру GPR158, саму по себе и во взаимодействии с группой других протеинов.
«Мы исследовали этот рецептор более 10 лет и выяснили многое о его биологии, поэтому очень приятно видеть наконец-то, как в нем все организовано» – говорит ведущий автор Кирилл Мартемьянов, доктор наук, профессор и руководитель кафедры департамента нейронаук в университете Scripps Research
Клиническая депрессия, которую также называют БДР (Большое депрессивное расстройство), по подсчетам влияет на жизнь 20 миллионов американцев каждый год. Текущая терапия работает на другие известные рецепторы, включая моноамин, но не всегда хорошо работает для всех людей, поэтому нужны альтернативные подходы.
Мартемьянов и его команда обнаружило в своем исследовании, что было проведено в 2018 году, что GPR158 присутствует в необычно высокой концентрации в префронтальной коре мозга у людей с БДР в момент их смерти. Они также обнаружили, что если подвергать мышей постоянному стрессу – то это также повышало уровень этого рецептора в коре головного мозга у мышей, приводя к поведению похожему на депрессию – в то время как устранение активности GPR158 у мышей, имеющий хронический стресс, делало их устойчивыми к депрессии и эффектам стресса. Более того, активность этого рецептора связано и с раком простаты.
Исторически GPR158 было не просто исследовать. Его называли рецептор-сирота, потому что ученые не идентифицировали молекулу, ответственную за его сигнальную функцию, которая бы запускала его вроде выключателя. Рецептор также считался необычным, потому что в мозге, в отличии от большинства рецепторов своей группы, он существует в близкой связи с протеиновым комплексом под названием «регулятор G-белковой сигнализации». РГС для краткости и действует, как тормоз для клеточной сигнальной связи. Однако, было непонятно почему GPR158 запускает этот тормоз.
В новом исследовании, которое пролило свет на структуру рецептора, было получено множество инсайдов о том, как работает GPR158. Во-первых ученые обнаружили, что он связывает РГС так же, как и большинство рецепторов, являясь своего рода передатчиком, тем самым возникла идея о том, что этот рецептор использует протеины РГС, как способ передачи своего сигнала. Во-вторых, структура показала, что рецептор существует в виде двух взаимосвязанных копий GPR158 стабилизированных фосфолипидом.
«Эти молекулы, обычно встречающиеся в жирах, эффективно склеивали половинки рецептора вместе» – объясняет Мартемьянов.
Наконец-то на другой стороне рецептора, которая направлена на границы клетки, обнаружено необычное образование, под называнием «хранилище питательных веществ». Авторы думают, что хранилище служит свое рода ловушкой для молекул, которые активируют GPR158. Хранилище никогда не наблюдалось у подобных рецепторов и тем самым демонстрируют уникальность биологии этого рецептора-сироты.
Первый соавтор Дипак Патил, доктор наук, научный сотрудник в лаборатории Мартемьянова, говорит, что выявление структуры дает множество инсайдов.
«Я был очень взволнован, когда увидел структуру уникального рецептора. Она уникальна, показывает многие свойства и в будущем позволит разработать новые лекарства» – говорит Патил.
«Вопрос сейчас в том, как использовать эту информацию о структуре для того, чтобы создать молекулярную терапию по борьбе с депрессией» – говорит Мартемьянов.
Это исследование стало возможным благодаря технологическим достижениям в микроскопии, включая замороженные протеины в ультра-холодных температурах и анализ их организации через линзы мощных микроскопов, техника под называнием криогенная электронная микроскопия или Крио-ЭМ.
«Микроскопы используют лучи электронов вместо света, чтобы проецировать цепочки протеинов. Более короткая волна электронов по сравнению со светом позволяет визуализировать наши образцы почти на субатомном уровне разрешения» – говорят биолог Профессор Тина Изард, доктор наук и Патрик Гриффин доктор наук, института Scripps Research, соавтор исследования, комментируя примененную при работе технологию Протемическую платформы.
«Многообещающее применение Крио-ЭМ для достижения научных прорывов и решений вопросов структуры биомолекул огромно. Наш институт ранее посветил себя расширением применения технологий Крио-Эм микроскопии, что стало возможным благодаря получению и установки в кампусе нового микроскопа» – Мартемьянов
Исследование – было сделано при сотрудничестве ученых из колумбийского университета и Аппу Сингха, доктора наук, структурного биолога в Индийском институте технологий в Кампуре.